يعود تاريخ بناء القلعة إلى الفترة السلوقية نهاية القرن الرابع قبل الميلاد وقد انتقلت إلى الرومان ثم البيزنطيين وفتحها العرب عام 17 هـ - 638 م بقيادة أبو عبيدة بن الجراح من أيدي البيزنطيين الذين ظلوا يحاولون السيطرة عليها لأنها باب سورية للداخلين من أنطاكية ولكنهم لم يستطيعوا الثبات فيها.

وفي إمارة بني مرداس في حلب أعطى صالح المرداسي لأمراء بني المنقذ الكنانيين عام 416 هـ - 1025 م ولاية قرب شيزر وكانت القلعة تحت سيطرة البيزنطيين وتمكن سديد الملك علي بن مقلد من بني المنقذ من السيطرة على الحصن عام 1081 م لتؤسس إمارة بني المنقذ في وسط سورية.

وقد حارب أمراء شيزر الفرنجة في أفاميا أثناء حروب الفرنجة واستمر بنو المنقذ في حكم شيزر وجوارها حتى عام 552 هـ - 1157 م عند وقوع الزلزلة الكبرى التي أفنت سلالة بني المنقذ ولم ينجو إلا الأمير أسامة الشاعر المشهور، وقد أعاد نور الدين زنكي بناء القلعة وولى عليها مجد الدين بن الداية، وهدمت القلعة مرة أخرى بزلزال عام 1170 م.

وفي عام 659 هـ - 1260 م استولى سلطان حلب الملك العزيز على الحصن وبقيت القلعة قائمة بعد الهجوم المغولي على بلاد الشام فأعاد الملك الظاهر بيبرس عمارتها وتحصينها سنة 1261 م - 660 هـ. ودخلت تحت سلطة المماليك حيث أقطعها السلطان قلاوون للأمير سنقر الأشقر لمدة عام واحد 1280 م.

ودخلت شيزر في حوزة العثمانيين حيث بدأ عصر تراجعها البطيء حيث تحولت إلى قرية سكنية في نهاية الفترة العثمانية وقلت أهميتها العسكرية حتى تلاشت وفي النصف الأول من القرن العشرين تم إخلاء السكان من القلعة لتبقى أطلال شيزر شاهدة على فترات الازدهار والقوة التي مرت بها هذه المنطقة.